概览：

  • ECHA于2026年2月4日将正己烷（CAS 110-54-3）和双酚AF加入REACH SVHC候选清单；清单现共有253项。
  • 正己烷依据第57(f)条通过神经毒性的同等关注度（ELOC）路径被列入，而非传统CMR路径。
  • REACH第33条信息传递义务自2026年2月4日起适用；REACH第7(2)条向ECHA的通知义务在超过0.1%（重量比）和1吨/年阈值时于2026年8月4日前提交。
  • SVHC列入触发的是信息和通知义务，而非使用禁令，也非自动适用授权要求。
  • CPME（环戊基甲基醚，CAS 5614-37-9）具有2021年ICH Q3C(R8)确认的每日允许暴露量（PDE），并在2024年ICH Q3C(R9)中重申。
  • CHEM21和近期《化学评论》文献将CPME定位为THF、MTBE和1,4-二氧六环在原料药工艺化学中的可行替代方案之一。

本文由Easier Materials监管事务部编制，由Easier Materials质量保证部审核。

2026年2月4日，欧洲化学品管理局（ECHA）依据REACH第57(f)条将正己烷列入高关注度物质（SVHC）候选清单。此举并未禁止正己烷在欧盟的使用，但确实启动了制药制造商、CDMO及其下游客户需要应对的两项合规计时。从列入之日起，含有超过0.1%（重量比）正己烷的物品供应商有义务依据第33条向接收者提供安全使用信息。超过1吨/年的该类物品生产商或进口商必须在2026年8月4日前通过IUCLID向ECHA提交正式通知。

对于原料药和精细化工工艺团队，实际问题是：是将正己烷保留在物料清单中并管理文档负担，还是进行替代。环戊基甲基醚（CPME）已成为一种可行的替代途径，具有2021年ICH Q3C(R8)每日允许暴露量（2024年Q3C(R9)重申），并被CHEM21溶剂选择框架认可为THF、甲基叔丁基醚（MTBE）和1,4-二氧六环的替代品。本文将梳理监管机制、CPME比较以及清洁替代的文档路径。

ECHA在2026年2月4日向SVHC候选清单增加了哪些物质？

ECHA于2026年2月4日确认两项新增，候选清单总数达到253项。正己烷（EC 203-777-6，CAS 110-54-3）依据反复暴露的特定靶器官毒性——明确为外周神经毒性——通过同等关注度（ELOC）路径，依据REACH第57(f)条被列入候选清单。这是首次有物质通过ELOC/神经毒性理由而非传统CMR路径被列入候选清单。第二项新增是4,4'-[2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)亚乙基]二苯酚（双酚AF/BPAF）及其盐，依据第57(c)条因生殖毒性被列入。

列入理由很重要，因为它为ECHA如何构建职业和下游用户暴露论证设定了先例。ECHA和行业档案中引用的正己烷用途包括配方制剂、聚合物加工、涂料、清洗剂，以及作为制药生产和食品级植物油萃取的溶剂。当前文档仍引用正己烷作为萃取、格氏反应共溶剂或结晶溶剂的工艺化学团队直接属于范围。

重要的是，SVHC列入只是前奏。附录XIV（授权清单）和附录XVII（限制清单）是独立的、后续的ECHA建议和委员会决定。截至2026年4月，没有来源表明正己烷已被推荐列入附录XIV。本文不将正己烷视为已被禁止——它没有。

哪些义务在2026年8月4日前触发——针对谁？

SVHC列入产生两项不同的REACH义务。它们从列入之日起适用，但具有不同的范围、不同的接收对象和不同的阈值。

第33条——供应链信息传递。 自2026年2月4日起适用。含有超过0.1%（重量比）SVHC的物品（按REACH定义）的任何供应商必须自动向企业接收者提供足够的安全使用信息，并在45天内免费向消费者请求提供信息。没有数量阈值。对企业客户的信息传递义务是主动的；对消费者的义务是被动的。

第7(2)条——向ECHA通知。 截止日期为2026年8月4日（列入后六个月）。含有超过0.1%（重量比）SVHC、投放市场数量超过1吨/年的物品生产商和进口商必须通过IUCLID向ECHA提交正式通知。在物质已就该用途注册、或在正常和合理可预见使用中可排除暴露的情况下，可适用豁免。

对于制药制造商，关键问题是您的产品是否被归类为"物质"（原料药、散装溶剂）、"混合物"（配方产品）还是"物品"（成型物体——例如预填充装置、泡罩、包装）。物品层面的义务适用于物品；物质和混合物受制于单独的REACH条款（第31、32条、SDS、eSDS）。在混合物中残留正己烷超过0.1%（重量比）的原料药或散装中间体触发第31条下的SDS义务，而非第7(2)条。在提交前，与监管职能确认物品与混合物的分类。

来自Bureau Veritas CPS、iPoint Systems、Certivo和Z2Data的独立监管摘要汇聚于相同时间线和阈值——均在2026年2月4日至2月下旬之间发布——并在参考文献中引用。

CPME与正己烷在制药工艺化学中的比较如何？

CPME并非在每个应用中都能一对一替代，但它覆盖了大部分常见工艺角色——反应溶剂、格氏/有机金属反应介质和液-液萃取伙伴。替代案例基于三个支撑：正式的ICH Q3C(R8)每日允许暴露量、CHEM21绿色溶剂排名，以及记录工艺规模性能的同行评审文献基础。

CPME产品页面总结了Easier Materials供应的等级（≥99%纯度，每批次CoA）。对于制药应用，相关工艺属性为：

属性 正己烷 CPME THF 2-MeTHF
CAS 110-54-3 5614-37-9 109-99-9 96-47-9
沸点（°C） 68.7 106 66 80
水中溶解度（g/100 mL，23°C） ~0.001（几乎不溶） 1.1（微溶） 混溶 ~14
过氧化物形成倾向 可忽略 低 高 中-高
水共沸物（易于干燥） 是 是 是（最低沸点） 是
ICH Q3C类别 2类（PDE 290 mg/天） Q3C(R8) 2021确认的PDE 2类 Q3C(R8) 2021确认的PDE
REACH SVHC状态（2026年4月） 候选清单（2026年2月4日列入） 未列入 未列入 未列入
CHEM21排名 有害 有问题（黄色；可控） 有问题 推荐

三个特性使CPME比其醚类同行更容易采用。CPME的过氧化物形成速率明显低于THF和2-MeTHF，减少了频繁抗氧化剂添加的需要。106°C的沸点比THF（66°C）提供更宽的回流余量，而不进入DMF/NMP领域。当工艺从正己烷转向更极性介质时，水共沸物可实现简单的干燥和溶剂回收。

同行评审记录支持这些观点。《化学评论》2022年将CPME定位为"四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环和其他[醚类]溶剂的广泛适用替代品"。《亚洲有机化学期刊》2016年（Kobayashi等）记录了用CPME制备和储存数月的格氏试剂，GC-MS确认CPME在格氏条件下稳定。

CPME并非唯一选项。2-MeTHF、Cyrene和γ-戊内酯服务于相邻领域；CHEM21将其定位为一个系列。Easier Materials的立场是CPME是一种ICH认可、有文献支持的替代候选方案——而非"唯一"答案。

下游用户需要哪些文档来清洁替代？

在受监管的制药工作流程中进行符合要求的CPME替代既是文档练习，也是工艺化学练习。在发布变更控制前，预期QA和监管职能部门会要求以下文件：

  • 每批次CoA（分析证书），确认≥99%纯度、残留水分、过氧化物水平和残留溶剂概况。Easier Materials随每次发货提供CoA。
  • MSDS/eSDS，符合CLP和REACH第31条，包括格氏反应、锂化和萃取使用的暴露场景。
  • ICH Q3C(R8)/(R9)残留溶剂声明，确认当前版本中CPME的PDE分类。
  • 供应商资质档案——批次追溯、适用情况下的生产现场GMP状态、ISO 9001认证。
  • 运输和危险品文档——CPME作为3类易燃液体运输（闪点−1°C）；与货运合作方确认ADR/IMDG包装和标签。

对于服务欧盟市场的CDMO和原料药制造商，制药行业工作流程的清洁替代项目通常运行：工艺开发筛选→分析方法桥接（GC残留溶剂、卡尔费希尔水分、NMR纯度）→试点规模验证→变更控制文件。对于非简单原料药替代，计划6-12个月；如果受影响步骤位于已注册的工艺中，且该工艺已在药物主文件（DMF）或欧盟上市许可档案中引用，则需要更长时间。

如果CPME在您的替代候选短名单中，提交询价，注明所需等级、数量、包装和交货Incoterm。从订单确认起的标准交货期为2-4周；CPME在中国的生产集中于少数几家认证生产商，因此对于经常性月度需求，建议提前规划包销合同。

情形分析

三个买方概况说明了2026年8月4日截止期限如何转化为采购行动。

情形A：使用活性正己烷工作流程的欧盟制药CMO

如果您运营当前在原料药萃取、脱蜡或重结晶步骤中使用正己烷的EU GMP设施，2026年8月4日截止期限适用于您作为下游用户。第33条信息传递义务自2026年2月4日列入之日起适用；在物品层面产出超过0.1%（重量比）和1吨/年阈值的情况下，第7(2)条通知在2026年8月4日前提交。

本季度的实际工作是：审计注册工艺中的正己烷消耗、按ICH Q3C类别框架识别替代候选，以及在替代不可行的情况下，将替代理由与持续使用理由一起文档化。在决定适用哪条REACH条款之前，应与监管职能确认物品/混合物/物质分类。

CPME在此的定位基于其正式的ICH Q3C(R8) 2021 PDE和CHEM21认可作为醚类溶剂替代品之一。可辩护的采购行动是对最高正己烷用量步骤进行工艺开发筛选，并将CPME纳入评估候选。

情形B：向欧盟发货的日本或韩国原料药出口商

如果您是非欧盟原料药制造商，成品进入欧盟供应链，您的客户将从2026年8月起要求提供正己烷含量的供应商声明。SVHC义务通过第33条从欧盟进口商向下游非欧盟制造商级联——义务由欧盟方面承担，但文档流源自上游。

欧盟客户通常会要求残留溶剂概况、确认正己烷含量低于0.1%（重量比）的批次级CoA，以及适用的替代路线图。CPME的ICH Q3C(R8/R9)PDE认可简化了监管档案，因为残留溶剂声明可直接插入现有Q3C框架。

亚洲CPME供应链成熟度集中于少数几家认证生产商。可辩护的采购行动是在客户请求之前，认证具有记录ICH Q3C合规的CPME供应商。

情形C：印度仿制药或合同合成制造商

如果您是具有欧盟出口敞口的印度原料药或合同合成企业，SVHC列入通过客户规格更新而非直接REACH义务间接影响您。可行的时间线是在2026年第二季度审计供应商，在2026年第三季度试点CPME运行，并针对受影响步骤在2026年第四季度/2027年第一季度实现完全替代。

绿色化学定位是该细分市场中客户获取的杠杆，文件化的CPME替代能力支持这一讨论。正己烷条目也是值得追踪的先例——第57(f)条下第一个ELOC/神经毒性路径列入，表明更多溶剂限制可能随之而来。可辩护的采购行动是现在建立替代能力，而非在未来截止日期下被动应对。

最新进展

参考文献

摘要

2026年2月正己烷的SVHC列入并未禁止其在欧盟使用。然而，它激活了自列入之日起的第33条信息传递义务，以及对于含有超过0.1%（重量比）和1吨/年正己烷物品的生产商和进口商的第7(2)条通知，截止期限为2026年8月4日。仍在萃取、格氏反应或结晶工艺中使用正己烷的制药制造商应审查其物料清单，确认其欧盟市场产出是否被归类为物品、混合物或物质，并决定是文档化持续使用还是进行替代。CPME——具有ICH Q3C(R8) 2021 PDE、CHEM21认可和完善的同行评审工艺化学记录——是几种可行替代途径之一。正在权衡替代的团队的下一步是工艺化学筛选和供应对话。

常见问题

2026年2月SVHC列入是否意味着正己烷现在在欧盟被禁止？

否。列入SVHC候选清单触发REACH第33条下的信息义务，对于含有超过0.1%（重量比）和1吨/年正己烷物品的生产商和进口商，在2026年8月4日前触发向ECHA提交的第7(2)条通知。使用限制需要列入附录XIV（授权）或附录XVII（限制）——两者均为独立的、后续的ECHA建议和欧洲委员会决定。截至2026年4月，正己烷仅在候选清单上。

2026年8月4日截止期限具体是什么？

这是含有正己烷或双酚AF超过0.1%（重量比）且投放市场数量超过1吨/年的物品生产商和进口商的第7(2)条截止期限。通知通过IUCLID向ECHA提交。第7(2)条适用于物品，不适用于物质或混合物；您的产出的正确物品/混合物/物质分类决定了适用哪条REACH条款。

CPME是否被归类为ICH Q3C 3类？

CPME于2021年4月通过ICH Q3C(R8)获得正式每日允许暴露量（PDE），在2024年Q3C(R9)中重申。一些二手来源将CPME的行为总结为3类（≤50 mg/天，无需进一步证明），但在监管档案中，在您自身规格发布前，直接对照当前Q3C(R9)附录2表格确认确切的类别和PDE值。

CPME是制药工艺中正己烷唯一可接受的替代品吗？

不是。CHEM21和《化学评论》2022年综述将CPME与2-MeTHF、Cyrene和γ-戊内酯定位为更绿色溶剂候选系列。CPME覆盖醚类溶剂用例的很大一部分——格氏反应、锂化、萃取、结晶——并具有正式ICH PDE、低于THF/2-MeTHF的过氧化物形成和用于简易干燥的水共沸物的优势。选型应由工艺要求、现有分析方法适配性和特定化学的替代证据基础驱动。